大家好，今天给大家分享一篇蒋华良院士课题组在ScienceChinaLifeScience.上发表的一篇综述：Naturebringsnewavenuestothetherapyofcentralnervoussystemdiseases—Anoverviewofpossibletreatmentsderivedfromnaturalproducts。此综述总结和讨论了天然产物（NPs）及其衍生物（包括中药在内）在中枢神经系统疾病治疗中的发展。

研究背景

中枢神经系统（CNS）由脑和脊髓组成，是控制神经系统功能的中心。中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默病（AD）、焦虑症、抑郁症、癫痫、失眠、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病（HD）、精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）、多发性硬化症（MS）、精神分裂症等，CNS疾病的特征在于病因不明，相互作用复杂，动物模型缺乏以及临床用药的功效和安全性差。天然产物（NPs）（包括中药）以结构新颖和多靶点为特征，为CNS疾病的治疗提供了新的方向。

研究进展

首先，本文针对不同CNS疾病，分类介绍具有潜在治疗功效的NPs，进而根据NPs的化学特征进一步分类。

1.与AD相关的NPs及其衍生物

（1）生物碱

AD是最常见的神经退行性疾病之一，在雪莲花的鳞茎中发现的加兰他敏，以及来自蛇蝎的石杉碱甲是用于治疗轻度至中度AD的两种经典药物。它们都是乙酰胆碱酯酶（AChE）的选择性和可逆抑制剂，参与乙酰胆碱（ACh）降解，增加大脑的胆碱能从而提高病人的认知和自我护理能力。黄皮果中含有的（-）-Clausenamide可以通过抑制神经细胞凋亡，Aβ聚集以及tau蛋白过度磷酸化来缓解AD症状。此外，槟榔碱，甜菜碱，海洋活性生物碱都具有治疗AD的潜力。

（2）多酚和黄酮

EGCG是一种绿茶多酚，有着显著的自由基清除、抗氧化和金属螯合特性。该化合物目前正处于AD治疗的II/III期临床试验中。天麻是一种广泛用于治疗头痛、癫痫、头晕和其他疾病的中药，其主要生物活性成分天麻素在临床上用于治疗头痛；此外，由于对Aβ聚集的抑制以及减少神经细胞损伤，它显示出针对AD的治疗潜力。

（3）糖类

GV-是一种从海藻中提取的海洋寡糖分子，用于治疗轻度至中度AD。该化合物可以通过捕获不同位点、片段和状态的Aβ，从而抑制Aβ聚集，还可通过调节肠道菌群失调来重塑免疫稳态，从而减少大脑中的神经炎症并预防AD。

2.与焦虑相关的NPs及其衍生物

焦虑症是一种常见的精神疾病，其特征为阵发性或持续的情绪紧张、自主神经功能障碍、不安、心悸和出汗。

（1）生物碱

钩吻素子是一种来自神经毒性植物钩吻的活性生物碱，并且在治疗剂量下没有诱导不利的神经学作用，值得进行进一步的抗焦虑研究。刺桐（Erythrina）是一种落叶乔木，DHβE是一种从刺桐花中分离出来的生物碱，可以阻断0.5mgkg-1尼古丁诱导的小鼠焦虑，表明抑制β2nAChR可能是一种缓解焦虑的新方法。

（2）多酚和黄酮

多酚和黄酮的抗焦虑活性可能部分归因于它们的特殊结构导致的抗炎和抗氧化作用。这些化合物通过激活GABAA受体而表现出抗焦虑特性。例如，厚朴树皮上含有的厚朴酚以及和厚朴酚。此外，芹菜素和芹菜素7-葡萄糖苷也显示出很高的抗焦虑活性，但其作用机制尚不明确。

（3）萜类化合物

沉香是一种珍贵的中药，在沉香木中可以分离出一类琼脂呋喃化合物，其中布格呋喃被批准用于中国的临床研究，表现出显著的抗焦虑活性且具有毒性低、起效快、安全性好、耐受性好的特点，虽然其作用机制尚不清楚，但对中枢单胺神经递质的调节、钠和钙通道的抑制可能起重要作用。此外，还有（-）-β-石竹烯、值醇和醋酸乙酰丙酮也表现出动物模型中的抗焦虑活性。

3.与抑郁相关的NPs及其衍生物

抑郁症的发病机制非常复杂，目前的研究重点主要集中在神经回路，单胺类神经递质，神经内分泌和神经免疫功能，神经营养因子和神经形成。目前临床使用的药物的主要治疗目的是改善突触单胺的缺乏。但目前的抗抑郁药都具有副作用，因此，非常需要提高功效和安全性的新疗法，例如开发具有类似抗抑郁作用的NPs。

（1）生物碱

赛洛西宾，一种来自蘑菇的迷幻性生物碱，正处于治疗难治性抑郁症的II期临床试验中。其抗抑郁机制可能与5-羟色胺受体的激动作用有关，尤其是5-HT2A受体。近年来，通过调节烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）来进行抗抑郁成为研究的热点，其中α4β2和α7受体是nAChRs分布最广的亚型。化合物O-Methylcorypalline来源于莲藕，它对α4β2nAChR具有选择竞争性拮抗作用，因此具有抗抑郁活性。

胡椒碱是一种来自于胡椒的生物碱，其抗抑郁作用的机制可能与5-HT1A和5-HT1B受体的激活有关。

（2）多酚和黄酮

天然药物第1类抗抑郁症新药奥生乐赛特，是一种来自中药仙茅的酚类糖苷，目前已获得国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的药物I、II、III期临床试验批件。前文提到的厚朴酚以及和厚朴酚除了具有抗焦虑作用，还表现出了显著的抗抑郁作用，其中，和厚朴酚通过抑制促炎性细胞因子和内质网应激来发挥抗抑郁活性，而厚朴酚可通过抑制CMS模型中的氧化应激和神经炎症来改善抑郁行为。白藜芦醇和阿魏酸被证明可以减轻TST和FST（强迫游泳实验（forcedswimtest，FST）和悬尾实验（tailsuspensiontest，TST）是评价抗抑郁药作用常用的两种动物模型。）中的抑郁样行为，它们都具有一定的的神经保护和抗炎活性。淫羊藿苷和芹菜素在几种动物模型中也表现出抗抑郁活性。

（3）类固醇

YY-21和YY-23是知母皂苷B-III的两种合成衍生物，可以通过激活mPFC中的mTOR信号传导表现出显著的抗抑郁作用。

（4）萜类化合物

S-是人参的肠道代谢产物，有着与氟西汀类似的抗抑郁样作用。假马齿苋皂苷I和II是从传统中草药假马齿苋中提取的三萜皂苷，两者均在TST和FST中显示出抗抑郁作用。（-）-β-石竹烯是一种广泛存在的NP，在几种行为模型中显示出抗抑郁活性。

（5）其他

来自芝麻的（+）-芝麻素可以减轻CUMS在各种行为测试中诱导的抑郁样行为和记忆缺陷，其抗抑郁样作用可能是通过改善神经营养因子（例如BDNF和NT3）的表达来抑制神经炎症。此外，也可能是通过抑制小胶质细胞的活化和炎症介质（例如TNF-α，IL-1β）的表达。

4.与癫痫相关的NP及其衍生物

癫痫是一种慢性疾病，是由大脑皮层过度和不正常的神经元活动引起的，如脑神经元的突然异常放电。目前，治疗癫痫的主要方法是预防或减少中枢神经元的病理性过度放电或增加正常脑组织的兴奋性阈值，从而减少病理性兴奋的扩散和预防癫痫复发。钠、钾和钙通道是常见的离子通道靶标，而GABA，NMDAR和AMPAR是与癫痫相关的最广泛研究的神经传递靶标。现已投入临床的药物长期使用都有增加嗜睡、眩晕等副作用，因此需要安全性更好的新疗法。

（1）生物碱

胡椒碱不仅可以用来抗抑郁症，也具有抗癫痫活性。Ilepcimide（Antieplepsirine）是一种胡椒碱衍生物，几十年来一直在中国临床上用于治疗癫痫，具有一定的可靠性和安全性。

（2）大麻素

大麻中发现的大麻二酚（CBD），被FDA批准用于口服治疗Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征。

（3）黄铜

橙皮苷和柚皮苷是来自柑橘属物种的黄酮，并显示出良好的抗惊厥作用。橙皮苷通过对GABAA受体的苯并二氮杂位点的调节，表现出神经保护作用。

（4）苯丙酸类和萜类化合物

从Acorustatarinowii分离的桉脂素显示出抗惊厥活性，可能与之上调GABAA和谷氨酸脱羧酶65（GAD65）表达、抗神经元凋亡作用有关。在当归中发现的香豆素（伞形酮和紫花前胡素），表现出了抗癫痫活性。（-）-β-石竹烯除了可以抗抑郁，还具有抗红藻氨酸诱导癫痫发作的神经保护作用。板蓝根是许多中医癫痫处方的常见组成部分；SaikosaponinA（SSa）是从柴胡中分离出来的，在几种模型中表现出抗癫痫样作用，实验证明钠、钾通道和NMDA受体可能有助于SSa的复杂抗癫痫机制。

冰片和α-细辛醚是在PTZ诱导的癫痫发作模型中显示出抗惊厥作用的精油，冰片的抗癫痫作用与其抗氧化特性相关，而阻断电压门控钠通道和激活GABAA受体为α-细辛醚的抗癫痫作用提供了可能的机制。但α-细辛醚往往有致畸、遗传毒性和肝毒性等不良反应，这些不良反应可能与α-细辛醚的丙烯腈结构有关，因此结构修饰可能有助于解决这个问题。α-天冬烷醇是α-细辛醚的代谢产物，在MES、PTZ和3-MP诱导的癫痫发作试验中表现出广泛的抗惊厥活性。此外，它表现出比α-细辛醚更好的神经保护作用和更低的毒性。

缬草烯酸，一种在缬草中发现的萜类化合物，该化合物可能易于通过BBB，而潜在的机制可能与GABAA受体的调节有关。

5.与失眠相关的NPs及其衍生物

失眠是一种睡眠障碍，人们难以入睡或长时间保持睡眠状态。它具有高发病率并且经常与各种CNS疾病相互作用。如今，临床上常用的失眠药物主要分为三类：巴比妥类药物，苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类药物。但它们具有不可避免的副作用，因此寻找副作用少，治疗性能好的新药具有重要意义。这其中天然产品，尤其是一些传统中草药，已被广泛用于治疗失眠症。

左旋千金藤啶碱和左旋四氢巴马汀，两种来自中草药延胡索的生物碱，在体外和体内都具有良好的镇静和催眠作用。虽然它们的机制尚未完全了解，但多巴胺能系统的调节可能起重要作用。

酸枣仁是一种著名的中药，已被广泛用于治疗失眠数千年。SanjoinineA是酸枣仁的主要生物碱，虽然这种化合物不能单独诱导睡眠，但它能够增强戊巴比妥诱导的睡眠行为。

Eckstolonol，一种来自褐藻Eckloniacava的多酚化合物，可通过调节苯二氮卓类药物显著增加NREMs的数量并通过调节GABAA受体的位点降低睡眠温度。

6.与疼痛相关的NPs及其衍生物

目前的疼痛治疗方法主要分为阿片类镇痛药、非阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）和辅助镇痛药。由于其新的作用机制和特定结构，NPs一直是止痛药的重要来源。

（1）生物碱

辣椒素近几十年来因其特定的镇痛活性而受到越来越多的







































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